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　　【制藥網(wǎng) 政策法規(guī)】為鼓勵(lì)創(chuàng)新，進(jìn)一步指導(dǎo)我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究，近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》(以下簡(jiǎn)稱征求意見(jiàn)稿)，公開(kāi)征求意見(jiàn)至7月25日。
 

　　指導(dǎo)原則所涵蓋的細(xì)胞治療產(chǎn)品是指來(lái)源、操作和臨床試驗(yàn)過(guò)程符合倫理要求，按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)，用于治療疾病的人體來(lái)源活細(xì)胞產(chǎn)品?；谀壳暗募夹g(shù)，細(xì)胞治療產(chǎn)品主要包括人源干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品、免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品及經(jīng)基因修飾/改造的細(xì)胞治療產(chǎn)品等。征求意見(jiàn)稿表示，指導(dǎo)原則不適用于輸血用的血液成分，已有規(guī)定的、未經(jīng)體外處理的造血干細(xì)胞移植、生殖相關(guān)細(xì)胞以及由細(xì)胞組成的組織、器官類(lèi)產(chǎn)品等。
 

　　征求意見(jiàn)稿對(duì)劑量探索、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)、暴露-效應(yīng)關(guān)系、定量藥理學(xué)模型應(yīng)用、免疫原性等5項(xiàng)細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容進(jìn)行了具體的闡釋。
 

　　征求意見(jiàn)稿指出，劑量探索階段的研究包括安全耐受性、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特征、生物活性、初步的臨床治療效果及機(jī)制驗(yàn)證等多個(gè)方面，可基于具體細(xì)胞治療產(chǎn)品類(lèi)型、特點(diǎn)(如是否基因修飾等)，結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)手段和科學(xué)認(rèn)知，確定相應(yīng)階段具體研究目的。并指出，劑量探索研究通常需根據(jù)產(chǎn)品特性，結(jié)合已有相關(guān)研究結(jié)果，綜合考慮受試人群、首次人體試驗(yàn)起始劑量、劑量探索方案、樣本量、給藥方案、相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)的采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)及生物樣品檢測(cè)方法等多方面因素，合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)。
 

　　在細(xì)胞動(dòng)力學(xué)中，征求意見(jiàn)稿指出，對(duì)于因缺乏特異性標(biāo)記物導(dǎo)致無(wú)法區(qū)分內(nèi)源性和外源 性細(xì)胞及其衍生物時(shí)，可通過(guò)相應(yīng)細(xì)胞及其衍生物的變化趨勢(shì)來(lái)表征細(xì)胞治療產(chǎn)品在體內(nèi)的存續(xù)狀態(tài)。干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品通常利用其自我更新、多向分化潛能及免疫調(diào)節(jié)特性來(lái)治療疾病或修復(fù)組織，鼓勵(lì)開(kāi)展干細(xì)胞治療產(chǎn)品體內(nèi)過(guò)程研究，重點(diǎn)關(guān)注細(xì)胞的活力、體內(nèi)的分布/遷移、增殖與分化能力和相關(guān)生物學(xué)功能。
 

　　藥效動(dòng)力學(xué)主要研究細(xì)胞治療產(chǎn)品對(duì)機(jī)體的作用、潛在機(jī)制及其定量規(guī)律。細(xì)胞治療產(chǎn)品在體內(nèi)可能分泌或刺激分泌特定的蛋白或其他活性成分，監(jiān)測(cè)這些成分在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)特性有助于提供對(duì)療效潛力的早期解讀，在證明藥物的安全性和有效性方面發(fā)揮重要作用。
 

　　征求意見(jiàn)稿還指出，開(kāi)展細(xì)胞治療產(chǎn)品暴露-效應(yīng)關(guān)系研究，以細(xì)胞動(dòng)力學(xué)參數(shù)和藥效學(xué)指標(biāo)分別定量描述藥物體內(nèi)暴露(包括系統(tǒng)暴露與靶部位暴露)和安全有效性，進(jìn)而開(kāi)展藥物劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系研究，可為科學(xué)解釋研究結(jié)果、尋找最佳劑量及制定不同患者人群給藥方案提供支持性證據(jù)。例如當(dāng)前已獲批上市的 CAR-T 類(lèi)產(chǎn)品，暴露量指標(biāo)除包括 Cmax 和 AUC0-28d 外，還建議考察 Cmax/Tmax等表征擴(kuò)增速率的相關(guān)指標(biāo)。用于腫瘤治療時(shí)，療效指標(biāo)建議綜合考慮近期療效和遠(yuǎn)期療效相關(guān)指標(biāo)及相關(guān)標(biāo)志物，安全性相關(guān)的指標(biāo)包括臨床重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng)(AEs)，如細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)和其他潛在不良事件等。
 

　　征求意見(jiàn)稿還對(duì)兒科人群相關(guān)考慮、聯(lián)合用藥的考慮、預(yù)處理相關(guān)考慮等進(jìn)行了說(shuō)明。其中，關(guān)于生產(chǎn)變更的考慮，征求意見(jiàn)稿指出，目前國(guó)內(nèi)已上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品主要為免疫細(xì)胞類(lèi)的嵌合抗原受體T細(xì)胞治療產(chǎn)品(CAR-T)產(chǎn)品，如產(chǎn)品在上市后擬進(jìn)行生產(chǎn)變更，當(dāng)變更情況可能影響產(chǎn)品的體內(nèi)過(guò)程和/或療效時(shí)，申請(qǐng)人一般需要開(kāi)展相關(guān)研究或提供相關(guān)數(shù)據(jù)以證明變更前后產(chǎn)品具有可比性。
 

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