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細胞治療產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導原則公開(kāi)征求意見(jiàn)

2024年06月28日 11:14:45來(lái)源:,國家藥品監督管理局藥品審評中心點(diǎn)擊量:33866

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  【制藥網(wǎng) 政策法規】為鼓勵創(chuàng )新,進(jìn)一步指導我國細胞治療產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究,近日,國家藥品監督管理局藥品審評中心發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導原則(征求意見(jiàn)稿)》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)征求意見(jiàn)稿),公開(kāi)征求意見(jiàn)至7月25日。
 
  指導原則所涵蓋的細胞治療產(chǎn)品是指來(lái)源、操作和臨床試驗過(guò)程符合倫理要求,按照藥品管理相關(guān)法規進(jìn)行研發(fā)和注冊申報,用于治療疾病的人體來(lái)源活細胞產(chǎn)品?;谀壳暗募夹g(shù),細胞治療產(chǎn)品主要包括人源干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品、免疫細胞治療產(chǎn)品及經(jīng)基因修飾/改造的細胞治療產(chǎn)品等。征求意見(jiàn)稿表示,指導原則不適用于輸血用的血液成分,已有規定的、未經(jīng)體外處理的造血干細胞移植、生殖相關(guān)細胞以及由細胞組成的組織、器官類(lèi)產(chǎn)品等。
 
  征求意見(jiàn)稿對劑量探索、細胞動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)、暴露-效應關(guān)系、定量藥理學(xué)模型應用、免疫原性等5項細胞治療產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究?jì)热葸M(jìn)行了具體的闡釋。
 
  征求意見(jiàn)稿指出,劑量探索階段的研究包括安全耐受性、細胞動(dòng)力學(xué)特征、生物活性、初步的臨床治療效果及機制驗證等多個(gè)方面,可基于具體細胞治療產(chǎn)品類(lèi)型、特點(diǎn)(如是否基因修飾等),結合現有技術(shù)手段和科學(xué)認知,確定相應階段具體研究目的。并指出,劑量探索研究通常需根據產(chǎn)品特性,結合已有相關(guān)研究結果,綜合考慮受試人群、首次人體試驗起始劑量、劑量探索方案、樣本量、給藥方案、相關(guān)評價(jià)指標的采樣點(diǎn)設計及生物樣品檢測方法等多方面因素,合理設計試驗。
 
  在細胞動(dòng)力學(xué)中,征求意見(jiàn)稿指出,對于因缺乏特異性標記物導致無(wú)法區分內源性和外源 性細胞及其衍生物時(shí),可通過(guò)相應細胞及其衍生物的變化趨勢來(lái)表征細胞治療產(chǎn)品在體內的存續狀態(tài)。干細胞相關(guān)產(chǎn)品通常利用其自我更新、多向分化潛能及免疫調節特性來(lái)治療疾病或修復組織,鼓勵開(kāi)展干細胞治療產(chǎn)品體內過(guò)程研究,重點(diǎn)關(guān)注細胞的活力、體內的分布/遷移、增殖與分化能力和相關(guān)生物學(xué)功能。
 
  藥效動(dòng)力學(xué)主要研究細胞治療產(chǎn)品對機體的作用、潛在機制及其定量規律。細胞治療產(chǎn)品在體內可能分泌或刺激分泌特定的蛋白或其他活性成分,監測這些成分在體內的動(dòng)力學(xué)特性有助于提供對療效潛力的早期解讀,在證明藥物的安全性和有效性方面發(fā)揮重要作用。
 
  征求意見(jiàn)稿還指出,開(kāi)展細胞治療產(chǎn)品暴露-效應關(guān)系研究,以細胞動(dòng)力學(xué)參數和藥效學(xué)指標分別定量描述藥物體內暴露(包括系統暴露與靶部位暴露)和安全有效性,進(jìn)而開(kāi)展藥物劑量-暴露-效應關(guān)系研究,可為科學(xué)解釋研究結果、尋找最佳劑量及制定不同患者人群給藥方案提供支持性證據。例如當前已獲批上市的 CAR-T 類(lèi)產(chǎn)品,暴露量指標除包括 Cmax 和 AUC0-28d 外,還建議考察 Cmax/Tmax等表征擴增速率的相關(guān)指標。用于腫瘤治療時(shí),療效指標建議綜合考慮近期療效和遠期療效相關(guān)指標及相關(guān)標志物,安全性相關(guān)的指標包括臨床重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(AEs),如細胞因子釋放綜合征(CRS)、免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)和其他潛在不良事件等。
 
  征求意見(jiàn)稿還對兒科人群相關(guān)考慮、聯(lián)合用藥的考慮、預處理相關(guān)考慮等進(jìn)行了說(shuō)明。其中,關(guān)于生產(chǎn)變更的考慮,征求意見(jiàn)稿指出,目前國內已上市的細胞治療產(chǎn)品主要為免疫細胞類(lèi)的嵌合抗原受體T細胞治療產(chǎn)品(CAR-T)產(chǎn)品,如產(chǎn)品在上市后擬進(jìn)行生產(chǎn)變更,當變更情況可能影響產(chǎn)品的體內過(guò)程和/或療效時(shí),申請人一般需要開(kāi)展相關(guān)研究或提供相關(guān)數據以證明變更前后產(chǎn)品具有可比性。
 
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